DMPK 48に掲載された各論文の「著者から読者へのメッセージ」
[Regular Article]
創薬応用を目的としたMDR1-knockoutヒト腸管オルガノイドの樹立
Inui, T., et al.
経口投与医薬品の小腸における薬物動態をin vitroで評価する際に汎用されているCaco-2細胞は，薬物の代謝に大きく関与するCYP3A4の活性がほとんどない．また，特定のトランスポーターの阻害剤を作用させた検討では，阻害剤のオフターゲットによりトランスポーターの正確な機能評価が困難である．本研究では，生検由来ヒト腸管オルガノイド単層膜が，CYP3A4を始めとした各種薬物動態関連遺伝子の発現量や活性が高いことに注目し，主要なトランスポーターであるMDR1を欠損したヒト腸管オルガノイドを作製・単層膜化し，その有用性を評価した．その結果，MDR1のノックアウトは他の薬物代謝酵素やトランスポーターの遺伝子発現や活性に影響を与えなかった．また，MDR1-KO単層膜ではMDR1を基質とする薬剤の作用を正しく評価可能であった．一方，正常オルガノイド単層膜にMDR1の阻害剤を作用させた検討では，阻害剤のオフターゲットのためにMDR1を基質とする薬剤の作用を正しく評価出来なかった．従って，MDR1-KOヒト腸管オルガノイド由来単層膜は，従来の評価系よりもMDR1の機能を精度良く評価できることが示唆された．今後は，他の薬物動態関連分子をノックアウトしたオルガノイド株も用いて，精度の高い薬物動態評価パネルを作成したい．