技術・研究材料紹介（企業広告）

in vivo K_iを活用したDDI Simulator^®による薬物相互作用の定量的予測

株式会社富士通九州システムサービス
ヘルスケアソリューション本部　ライフイノベーション部　小橋章子

　代謝阻害に基づく薬物相互作用の定量的な予測結果に大きく影響する要因の一つとして，阻害薬の阻害定数（Ki）が挙げられる．加藤ら（Kato M et al., Pharm Res, 25, 1891-901(2008)）は，in vitro試験により得られたK_i値（in vitro K_i）と，ヒト臨床薬物相互作用試験の結果から生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを使用して当てはめ計算により算出したK_i値（in vivo K_i）の間には，乖離があることを報告している．また，in vivo K_iとin vitro K_iの比（K_i ratio(in vivo K_i/in vitro K_i)）は，阻害薬のclogPと一定の相関があることを見出している．そこで，より一般性を高めるため，加藤らの先行研究で評価されていた臨床薬物相互作用事例の種類をさらに増やしてPBPKモデル解析を実施することで，in vitro K_i，in vivo K_i，clogPおよびin vitro K_iの情報に基づき上述の相関関係から導かれるpredicted in vivo K_iのそれぞれを用いた場合での相互作用の予測精度の比較を行った．Cytochrome P450(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，3A4) の可逆的阻害薬を対象に臨床薬物相互作用試験よりin vivo K_iを算出し，これらとin vitro K_i，clogPとの関連から，加藤らが提唱する相関式の係数のみを変更する形でpredicted in vivo K_iの算出式を再作成した．

　薬物相互作用予測ソフトフェアDDI Simulator^®（富士通九州システムズ製）を使用し，臨床薬物相互作用試験について，それぞれのK_i値を使用した場合におけるAUC比（臨床薬物相互作用試験時のAUC（阻害薬あり）／AUC（阻害薬なし））の予測精度の比較を行った．本ソフトウェアはin vitro K_iとin vivo K_i両方のデータベース，およびpredicted in vivo K_iの算出機能を搭載している．

表1：DDI Simulator^®で使用する3種類の*K_i*値
K_i値の種類	定義
in vitro K_i	in vitro阻害実験より算出したK_i値
in vivo K_i	臨床薬物相互作用試験の結果からPBPKモデルを使用した当てはめ計算により，算出したK_i値
predicted in vivo K_i	in vivo K_i/in vitro K_i値とclogPとの間の相関式を作成し，予測したK_i値

１．生理学的薬物速度論（PBPK）モデル

　利用したPBPKモデルを図1に示す．

図1 PBPKモデルの模式図
（引用： Kato M et al., Pharm Res., 25, 1891-1901 (2008)）

２． in vivo K_iを活用した薬物相互作用予測　～K_i値の種類によるAUC比の予測精度の比較～

　DDI Simulator^®に登録されている化合物を使用し，104ケースについて薬物相互作用予測を行った結果を図2に示す．

　in vitro K_iを使用した場合，AUC比の実測・予測値の間の誤差が2倍以内に収まっている割合は49％であったのに対し，in vitro K_iからin vivo K_iを予測したpredicted in vivo K_iを使用した場合は87％，in vivo K_iを使用した場合は90％とより高い予測精度であった．

図2 K_i値の種類によるAUC比の予測精度の比較
（引用：19^th North American ISSX Meeting /29^th JSSX Meeting, San Francisco, CA, USA, Oct. 2014）

３． f_u,micによるK_i値の補正の効果

　in vivo K_iとin vitro K_iの乖離の原因の一つとして，阻害薬のヒト肝ミクロソームへの非特異的な結合によるインキュベーション液中の阻害薬の実効濃度の低下が考えられる．そのため，in vitro K_iをf_u,mic（ミクロソーム実験系における薬物の非結合形分率）により補正した47ケースについて，薬物相互作用の予測精度について検証を実施した結果を図3に示す．

　f_u,micを用いてin vitro K_iを補正することで，予測精度の若干の改善はみられた．しかし，predicted in vivo K_iおよび in vivo K_iを使用する方が，依然としてより良好な予測が実現されることが示された．

図3 f_u,micにより補正したK_i値によるAUC比の予測精度
（引用：19^th North American ISSX Meeting /29^th JSSX Meeting, San Francisco, CA, USA, Oct. 2014）

まとめ

代謝阻害に基づく薬物相互作用（DDI）の定量的な予測では，阻害薬の阻害定数（K_i）が予測結果に大きく影響を及ぼす要因となる．
in vitro K_iとin vivo K_iには乖離があるため，DDI Simulator^®のデータベースに登録されている阻害薬のin vivo K_iを使用することで，より精度の高い薬物相互作用の予測が可能である．
DDI Simulator^®では，臨床薬物相互作用試験が行われていないin vivo K_iが不明な薬物についても，in vitro K_iとclogPから相関式を用いて算出することができるpredicted in vivo K_iを使用することで，より精度の高い予測が可能である．
in vitro K_i値をミクロソームへの阻害薬の結合を考慮して補正すると，若干予測性は改善するが，predicted in vivo K_iおよびin vivo K_iを使用した方が，依然としてより精度の高い予測が可能である．

【新機能のご紹介】薬物動態パラメータ算出のためのフィッティングツールについて

　DDI Simulator^®を用いて薬物相互作用のシミュレーションを行うためには，薬物動態パラメータを算出する必要がある．

　薬物動態パラメータの算出には，非線形最小二乗法による当てはめ計算が必要だが，今回，フィッティングツールを開発し，DDI Simulator^®のパラメータをシームレスに算出・シミュレーションに活用することが可能となった．PBPKモデルの式はすでに実装されているため，ユーザ自身でモデル式を定義する必要はない．また，フィッティングツールに従って入力するだけで，パラメータ算出の流れを容易に理解することができる．算出したパラメータは，DDI Simulator^®へ取り込み可能な形式で出力することができ，DDI Simulator^®のパラメータ算出からシミュレーションの実行までを，スムーズに行うことができるようになった．

　フィッティングツールでは，図4の手順で薬物動態パラメータを算出する．非線形最小二乗法に基づき，表2のモデルに対してフィッティングを行うことができる．

図4 薬物動態パラメータの算出手順

表2：フィッティングツールでフィッティングを行うことができるモデル
No.	モデル
1	1-コンパートメントモデル　末梢なし
2	2-コンパートメントモデル　末梢あり
3	1-コンパートメントモデル（ラグタイム有）　末梢なし
4	2-コンパートメントモデル（ラグタイム有）　末梢あり
5	PBPKモデル　末梢なし
6	PBPKモデル　末梢あり
7	PBPKモデル（ラグタイム有）　末梢なし
8	PBPKモデル（ラグタイム有）　末梢あり