受賞者からのコメント

1）PETを用いたニューモダリティの薬物動態研究

　PETを用いた動態研究は注目を集め，様々な前臨床・臨床研究が行われています．従来不可能であったヒトでの組織中薬物濃度の直接的な評価が可能になったことは薬物動態研究において大きなブレイクスルーとなりました．例えば，薬物トランスポーターを介した薬物動態の非線形現象や薬物間相互作用などが，薬物動態の可視化によってヒトで直接実証されました．これまで，その対象は主に低分子や抗体医薬でした．私は，これを核酸医薬，中分子医薬，光線力学的療法用剤，ナノ粒子DDS製剤，細胞外小胞（エクソソーム）製剤，生菌製剤などの近年注目されるニューモダリティに大きく拡張して参りました¹⁾．PETではポジトロン放出核種による標識がまず重要です．短い放射性崩壊半減期に適した標識反応や精製，放射線の影響による分解を防ぐこと，複雑なニューモダリティの構造や性質を保持することが課題でしたが，最小限の化学修飾かつ短縮化した方法をモダリティごとに考案し解決してきました．高い定量性や時間分解能のPET動態データを取得し，integration plot解析などの動態解析手法と組み合わせて，例えば，小型細胞外小胞（エクソソーム）の組織取り込みにおける律速段階やマクロファージ寄与率などの精緻な解析結果を報告しました²⁾．最近では，COVID-19に対するワクチンで注目されている，mRNA封入脂質ナノ粒子のPET動態研究において，血液中でのapoEとのプロテインコロナ形成過程を示す特徴的な動態プロファイルの観察に初めて成功したことも重要な成果です（図1）^3,4)．

2）プレシジョンPET画像診断薬の開発

　また，PET動態研究で得られた知見のニューモダリティPET画像診断薬開発への展開も進めています．一つは，浸潤・転移や抗がん剤耐性獲得などのがん悪性化に寄与する，活性型肝細胞増殖因子（HGF）特異的な環状ペプチドPETプローブの創出です．共同研究グループと共に，in vivoで活性型HGFの特異的可視化に世界で初めて成功いたしました（図2）^5,6)．二つは，抗体を使ったPET（免疫PET）のコントラストの劇的な改善です．抗体のクリアランスの遅さから，免疫PETでは十分なコントラストを得るのに時間がかかることが大きな課題ですが，酵素薬剤投与によって，血液中で抗体から放射性核種をトリガー式に解離させクリアランスする戦略を提唱し，担がんモデルで有効性を実証しました（図3）⁷⁾．

3）難治性がん治療用デザイナー細菌の開発

　さらに，生きた細菌（生菌製剤）を難治性がん治療へ応用する研究を行っております．このなかで，2つの発見をしました．難治性がんや再発がんは間質成分が豊富で，これが様々ながん標的DDS製剤の腫瘍移行の大きな障壁であり，解決のための多くの挑戦が行われていることは周知の通りです．第一に，サルモネラ弱毒化株VNP20009が，間質が非常に豊富な難治性担がんマウスモデルの腫瘍深部にまで侵入して爆発的に増殖すること，それに伴って，腫瘍内の壊死領域が大きく拡大すること，すなわち，VNP20009が腫瘍間質を破壊している可能性を見出しました⁸⁾．第二に，このVNP20009の腫瘍間質構造をこじ開ける力を発展させ，リポソーマル抗がん剤（ドキシルやオニバイド）の腫瘍深部への移行を劇的に改善できることを見出しました．さらに，驚くことに，VNP20009とリポソーマル抗がん剤の併用により，間質が非常に豊富なBxPC-3腫瘍を完全に退縮させることに成功し，腫瘍間質オープニング能として提唱しました（図4）⁹⁾．

　最後になりますが，改めまして，常に厚いご指導，温かい励ましを頂戴しております橋田　充先生，渡辺恭良先生，川上　茂先生に深く感謝申し上げます．理化学研究所時代から現職の長崎大学においても，長く共に研究を進めていただいている毛利浩太先生，藁科翔太先生，野村祥子先生に日頃より心から感謝しております．また，これまで共同研究をさせていただきましたアカデミアや企業研究者の先生方，一緒に研究を進めていただいた学生の皆さんに感謝いたします．AMED創薬基盤推進研究事業や次世代がん医療加速化研究事業，科研費，武田科学振興財団，持田記念医学薬学振興財団，新日本先進医療研究財団，ひょうご科学技術協会などからいただきました多くのご支援に深く感謝申し上げます．この受賞を機に，さらに研究・教育に一層尽力して参る所存です．引き続き，ご指導ご支援のほど，どうぞよろしくお願い申し上げます．